Durante su carrera fue tanto músico de acompañamiento como director de bandas propias, grabando principalmente para el legendario sello Bluebird Records. Su mayor hit fue 'Good morning little schoolgirl', que recibió versiones de Eric Clapton, Allman Brothers, Grateful Dead, Steppenwolf, Van Morrison, Muddy Waters y, quizás la más famosa, de los Yardbirds. Murió asesinado en un atraco a los 34 años cuando volvía a casa de una actuación en la zona sur de Chicago en junio de 1948.
Su legado ha quedado ensombrecido por la popularidad en la era del blues de posguerra de Rice Miller, que se apropió del nombre artístico y que en sus actuaciones no se cansaba de repetir que él era el auténtico Sonny Boy Williamson. Tras la trágica muerte de Sonny Boy I, Miller realizó numerosas y populares grabaciones de blues para Checker Records e hizo giras europeas durante el blues revival de los años sesenta. Las mismas discográficas contribuyeron a sembrar la confusión publicando imágenes del segundo en grabaciones del primero.